Quels traitements pour demain?  Bref aperçu des essais cliniques en cours

Introduction

Dans la maladie de Parkinson, on assiste à une disparition de cellules dans certaines parties du cerveau.  Un groupe de cellules particulièrement vulnérable est situé en profondeur du cerveau dans la substance noire ou locus niger.  Cette région produit une substance appelée dopamine, laquelle diminue donc progressivement dans la maladie de Parkinson.

En 2008, les traitements qui agissent directement sur le système de la dopamine cérébrale demeurent un des piliers majeurs de notre arsenal thérapeutique. Il s’agit principalement d’un précurseur de la dopamine – L-DOPA –  à administration orale (Prolopa® et de Sinémet®) ou intraduodénale (Duodopa®), d’un inhibiteur des voies d’élimination de la dopamine (Azylect®, Comtan®, Stalévo®, Tasmar®, Eldépryl®), ou encore d’analogues de la dopamine administrés par voie orale (Réquip®, Mirapexin® Permax® et Parlodel®) ou par patch (Neupro® ; bientôt disponible en Belgique).

A côté de ces approches « dopaminergiques », nous disposons d’autres traitements efficaces qui n’agissent pas directement sur le système de la dopamine mais qui tentent de compenser son dysfonctionnement.  Il est impossible de les citer tous mais soulignons ici l’essor que connaît le traitement neurochirugical consistant à implanter des électrodes de stimulation en profondeur du cerveau.  Le nombre annuel d’interventions de ce type ne dépasse pas une centaine dans notre pays. Elle ne s’adresse donc qu’à un nombre limité de patients.

Ces traitements sont très efficaces sur un certain nombre de symptômes et ceci se traduit par une amélioration de la qualité de vie chez la plupart des patients.  Néanmoins, ces traitements favorisent parfois l’apparition d’effets secondaires intolérables et de complications motrices (phénomènes « off », mouvements anormaux involontaires, dyskinésies,…).  De plus, plusieurs symptômes parfois invalidants ne sont pas améliorés par ces traitements. Enfin, dans l’état actuel des connaissances, ces traitements restent symptomatiques.  On ne dispose à l’heure actuelle d’aucun moyen thérapeutique neuroprotecteur ni neuroréparateur dont l’efficacité soit définitivement prouvée chez le patient parkinsonien.  De nouvelles approches thérapeutiques sont donc attendues.

Dans les lignes qui suivent, nous présentons brièvement certains essais cliniques porteurs d’espoirs dans la maladie de Parkinson.  Si les résultats définitifs des études cliniques  en cours sont favorables, certains de ces traitements pourraient être incorporés dans notre arsenal thérapeutique conventionnel au cours des prochaines années.  Notre objectif n’est pas d’établir un relevé exhaustif de toutes les études cliniques.  De plus, les essais thérapeutiques pré-cliniques in vitro et in vivo (chez l’animal) ne sont pas abordés ici.

Médicaments

Une étude à grande échelle est en cours afin d’évaluer l’effet neuroprotecteur éventuel de l’Azylect ®. Un effet neuroprotecteur de certains agonistes dopaminergiques comme le Réquip® et le Mirapexin® a été évoqué dans certaines études, mais les résultats initiaux sont controversés.  Le SLV308, un agoniste dopaminergique « partiel » qui présenterait moins d’effets secondaires que les autres agonistes dopaminergiques, est en cours d’évaluation actuellement.

La Rilatine®, un stimulant du système nerveux utilisé depuis de nombreuses années chez certains enfants présentant des troubles de l’attention associés à une hyperactivité, pourrait, selon les résultats de certaines études préliminaires chez les patients parkinsoniens, être employé comme traitement adjuvant des troubles de la marche qui ne sont pas suffisamment bien contrôlés par les traitements conventionnels.

L’effet d’un autre stimulant central, le Strattera ® fait l’objet actuellement d’une évaluation dans le traitement de la dépression, de la fatigue et de certains troubles cognitifs (troubles de planification de tâches, …) dans la maladie de Parkinson.

L’istradéphylline est une molécule dont les mécanismes d’action dans le cerveau sont proches mais pas identiques à ceux de la caféine.  Une étude nord-américaine pratiquée chez des patients sous L-DOPA au stade des fluctuations motrices démontre une diminution de près de 2 heures de la durée quotidienne des périodes -off par rapport au groupe placebo.

Chirurgie

Greffer dans le cerveau des cellules capables de produire de la dopamine fut le but de plusieurs études cliniques pratiquées chez des patients parkinsoniens.  Les cellules provenaient  d’embryons humains, de la rétine de l’œil, ou de la paroi de l’artère carotide.  Ces traitements par greffe de cellules restent à un stade expérimental et certains d’entre eux sont abandonnés dans leur forme actuelle en raison de résultats décevants.

En ce qui concerne les traitements par stimulation cérébrale profonde, d’autres cibles que celles utilisées actuellement sont à l’étude.  Les premiers essais de stimulation du tronc cérébral ont été réalisés notamment à Grenoble chez des patients qui présentaient des troubles de la marche et des chutes réfractaires aux traitements conventionnels.  Si les résultats initiaux sont encourageants, des études à plus grande échelle devraient rapidement voir le jour.

Un traitement novateur qui en est à ses débuts est la thérapie génique.  Le principe général est d’injecter dans le cerveau du patient un virus dont le génome a été préalablement modifié de façon à produire localement une substance que l’on pense utile au traitement de la maladie : facteur de croissance, enzymes,… En 2007, une équipe de chercheurs américains a publié les premiers résultats d’une étude par thérapie génique chez une douzaine de patients.  Ils avaient injecté un virus « modifié » d’un côté du cerveau, et ont observé une amélioration des symptômes du côté opposé à l’intervention (dans le cerveau, les voies sont croisées : le côté gauche du cerveau contrôle le côté droit du corps, et vice-versa).  Des études de phase II sont programmées.  Il faudra sans doute encore de nombreuses années avant de pouvoir juger de l’efficacité de ces traitements.

Autre

Certaines études épidémiologiques prospectives de grande ampleur réalisées dans la population générale suggèrent que la pratique d’une activité physique régulière diminuerait le risque ou retarderait l’apparition de la maladie de Parkinson.  Les sports les plus bénéfiques de ce point de vue seraient ceux qui nécessitent un certain niveau intensité comme la natation, le tennis, le vélo,… Il est cependant difficile d’établir une relation de cause à effet, car on n’en comprend pas encore vraiment les mécanismes.  Des études visant à tester un éventuel effet neuroprotecteur de la pratique d’une activité physique régulière chez des patients parkinsoniens devraient voir le jour prochainement.

Docteur Garraux G., Neurologue, CHU Liège