1.                  Etat de la science en 2008 – Conférence à l’Université de Carcassonne Novembre 2008

Par: Pr. Bernard Pidoux, Paris, Dr. François Attané, Carcassonne, Dr. Jany Rey, Narbonne,

Pr. Pierre Césaro, Paris et Pr. Olivier Rascol, Toulouse

Compte-rendu du Dr. Francis de Halleux

La maladie de Parkinson touche 150.000 personnes en France, avec une légère prédominance du sexe masculin.  La majorité des cas est diagnostiquée après 50 ans, mais il existe un pourcentage non négligeable de malades plus précoces (quarantaine).

Mécanisme

Le premier exposé est un état des lieux du fonctionnement cérébral : structure anatomique et physiologique, mécanismes électrochimiques des échanges entre neurones, et leur dysfonctionnement au cours de la maladie de Parkinson.

Carlson a découvert en 1959 – et reçut pour cela le prix Nobel en l’an 2000 – que la dopamine cérébrale était localisée dans une toute petite partie du cerveau appelée « substance noire ».  Un an plus tard, d’autres chercheurs ont mis en évidence que la maladie était la conséquence de la disparition de la dopamine cérébrale par perte des neurones qui la fabriquent, et immédiatement après, les malades ont été traités par un précurseur de la dopamine appelé L-DOPA.

Les techniques récentes d’imagerie par résonance magnétique ont permis de localiser avec précision les régions cérébrales où sont regroupés les neurones dopaminergiques : les noyaux gris centraux ou ganglions de la base et surtout la substance noire.  On a pu reconstituer le mécanisme de leur fonctionnement grâce à des modèles animaux rendus parkinsoniens par une substance toxique, le MPTP.

La maladie :

Ø  d’une part, provoque le dysfonctionnement des noyaux gris centraux par la disparition progressive des neurones dopaminergiques, ce qui provoque la perte de l’automaticité des mouvements,

Ø  d’autre part, rend hyperactifs les neurones du noyau subthalamique. Par le jeu de réactions en chaîne qui activent ou inhibent les noyaux cérébraux impliqués dans la transmission de l’information motrice, celle-ci devient impossible et le mouvement du malade est bloqué. Des phénomènes de résonance provoquent de surcroît les tremblements.

Il devient évident que si l’on veut traiter avec efficacité la maladie de Parkinson, il est nécessaire de la détecter bien avant que les symptômes caractéristiques ne se soient installés.

Des signes avant-coureurs peuvent être :

Ø  un sommeil paradoxal, (période des rêves) accompagnés de mouvements brusques ou de somnambulisme,

Ø  troubles de l’olfaction (anosmie),

Ø  constipation.  Ce trouble, caractéristique de la maladie est à l’origine d’une théorie qui semble se vérifier dans un certain nombre de cas : une pathologie de la muqueuse digestive entraînerait la formation de corps de Lewy, agrégats moléculaires dont on trouve l’équivalent dans le cerveau des Parkinsoniens au stade avancé.  On peut donc penser que dans certains cas, la maladie démarre dans les nerfs du système digestif, remonte par le système nerveux central vers la substance noire en quelques années puis touche d’autres systèmes.

L’hétérogénéité de la maladie est évidente et s’explique par la diversité des atteintes chimiques du cerveau.  Traditionnellement, seule la dopamine était impliquée dans le processus.  Mais les analyses neurochimiques démontrent que d’autres neurotransmetteurs sont impliqués et corrélés à des symptômes non exclusivement moteurs :

Ø  la noradrénaline dans les troubles de l’humeur et la dépression,

Ø  la sérotonine dans les mécanismes douloureux,

Ø  l’ acétylcholine dans les troubles fonctionnels (marche, sommeil, mémoire).

L’évolution des lésions se fait au cours de la perte neuronale, elle-même provoquée :

Ø  par apoptose (« suicide » programmé par les cellules elles-mêmes)

Ø  par la nécrose due à des troubles respiratoires des mitochondries, 

   par des produits toxiques dans l’environnement ou produits à l’intérieur du corps

   par des mécanismes inflammatoires  (cellules gliales),

   par stress oxydatif (production de radicaux libres)

   par l’agrégation des protéines (mise en évidence dans la transplantation de cellules)

Symptômes au début de la maladie

La maladie débute plusieurs années avant l’apparition des symptômes.  On décrit initialement la triade de signes moteurs :

Ø  Lenteur et perte de la spontanéité des gestes, fixité du visage,

Ø  Rigidité et akinésie,

Ø  Tremblement de repos, qui cesse à l’activité,

D’autres symptômes, moteurs ou non-moteurs sont également présents: micrographie (écriture de plus en plus petite), affaiblissement de la voix, dépression, perte d’équilibre, hyper-salivation, posture (Penché en avant).

Ces symptômes ne sont pas toujours tous présents et peuvent varier en intensité d’une personne à l’autre et au cours de la journée, selon la prise des médicaments.  Les symptômes leur évolution et leur traitement sont donc variables individuellement.  On peut donc dire qu’il y a, non pas une, mais plusieurs maladies de Parkinson.

La dopamine produit également des effets secondaires au stade avancé du Parkinson : mouvements involontaires appelés dyskinésie.

Les traitements

Médicamenteux

Ø  La dopamine (L-DOPA).  Elle remplace la dopamine perdue dans le cerveau.  Très efficace en début de traitement (période appelée « lune de miel »), son dosage doit être augmenté au fil du temps et cette augmentation provoque des effets secondaires invalidants, notamment des mouvements dyskinétiques.

Ø  Les inhibiteurs de la destruction enzymatique de la dopamine entraînant une augmentation de sa concentration dans le cerveau.

Ø  Les agonistes dopaminergiques (même rôle, mais moins d’effets secondaires que la dopamine). Ils sont combinés à la dopamine pour le Parkinson avancé.

Ø  Autres agonistes tel l’amantadine qui agit en bloquant le glutamate ce qui améliore les symptômes.

Ø  Les nouveaux médicaments.  Il s’agit notamment de la rasagiline (azilect).  Une étude clinique récente à laquelle a contribué l’équipe du Professeur Rascol a démontré que si la rasagiline était prescrite au tout début de la maladie, celle-ci évoluait moins vite que si l’on attendait un an supplémentaire pour la prescrire.  La rasagiline sera bientôt mise sur le marché en France comme dans d’autres pays européens comme la Belgique.

Chirurgicaux (stimulation cérébrale profonde).

Très onéreux, ils sont réservés aux patients qui présentent des symptômes strictement moteurs et, en règle générale, aux plus jeunes patients en stade avancé qui ont développé des dyskinésies  (soit environ 15 % des malades).

La stimulation cérébrale par implantation d’électrode dans le noyau subthalamique est un moyen de rétablir le mouvement et de supprimer les symptômes parkinsoniens, elle consiste à repérer la zone à implanter grâce au « bruit » des neurones encore sains, que la maladie rend hyperactifs. A partir d’une certaine fréquence, ce signal d’hyperexcitation disparaît (« les neurones se taisent ») et la motricité est rétablie sans qu’il soit besoin de recourir à de la dopamine exogène.

Par un mécanisme complexe, le courant électrique envoyé par une pile mime l’action de la dopamine dans la neurotransmission de l’influx nerveux et permet aux neurones sains de suppléer aux neurones défaillants, en rétablissant la motricité et en supprimant les dyskinésies. On compte 80% de réussite chez les patients opérés.

Traitements additionnels

Ø  la kinésithérapie à raison de 2 ou 3 séances par semaine

Ø  la pratique d’un sport (natation, bicyclette, marche),

Ø  les sports orientaux basés sur la respiration et la relaxation : Qi Gong

Ø  les soins d’un orthophoniste/logopède

L’état de la recherche

Elle s’intéresse aux différentes manifestations de la maladie en suivant plusieurs pistes :

Le nombre de neurones diminue avec l’âge mais il en reste assez pour maintenir une fonction cérébrale sans symptômes. En revanche chez les parkinsoniens il y a une perte accrue de neurones et apparition de symptômes. On peut envisager 3 approches :

Ø  prévention primaire (non applicable)

Ø  thérapie restauratrice  (cellules souches : efficacité non démontrée).

Ø  prévention secondaire.  Inhiber la destruction des neurones en recherchant des médicaments neuroprotecteurs  et nourrir le tissu nerveux par des substances neurotrophiques (nourrisantes). Approximativement la moitié des recherches en phase III ont une conclusion favorable.

Autres candidats à la recherche: caféine, nicotine

PS : Naltrexone Low Dose (Immunodépresseur)

Aujourd’hui nous sommes à l’aube des médicaments neuroprotecteurs et nous avons besoin de connaître mieux les signes qui permettent un diagnostic précoce.

Compenser la perte des neurones :

Ø  par des greffes de cellules embryonnaires.  Cette technique a été  provisoirement abandonnée car les cellules greffées avaient un durée de vie trop courte, ou bien provoquaient des tumeurs.

Ø  La thérapie génique (rapport du Professeur Césaro).  Il s’agit d’injecter dans le cerveau des porteurs de matériel génétique destiné à transférer des « gènes médicaments » dans les cellules déficientes.  Le vecteur est un virus désactivé qui transforme ces cellules en sorte de « pompes à dopamine ».  Une étude est en cours à l’hôpital Henri Mondor à Créteil depuis le début de l’année et les résultats sont encourageants.

Enjeu des années futures

Ø  Approfondir la connaissance du mécanisme de la maladie

Ø  Trouver des médicaments neuroprotecteurs

Ø  Expliquer pourquoi la caféine et  la nicotine semblent avoir un rôle préventif chez certaines personnes

Ø  Pallier les troubles non-moteurs.  Les traitements à visée non-motrice concernent l’insomnie nocturne et la somnolence diurne

Ø  Prolonger l’effet des médicaments dans le temps.  Les recherches continuent pour tester les administrations en patches, en infusion sous-cutanées ou simplement en IV (intra-veineux) avec des pompes pour améliorer la concentration dans le cerveau

Ø  Améliorer qualité/espérance de vie